从四个方面了解如何处理肿瘤溶解综合征

导读

肿瘤溶解综合征(Tumor Lysis Syndrome，TLS)是一种比较常见的肿瘤急症，在白血病、淋巴瘤或者实体瘤当中都非常常见。TLS是肿瘤患者，尤其是肿瘤负荷比较大的患者治疗过程中首先面对的一个难关，今天我们主要从四个方面来学习一下肿瘤溶解综合征及其处理。

什么是肿瘤溶解综合征?

肿瘤溶解综合征(TLS)是指大量肿瘤细胞在药物作用下或自发的发生迅速破坏、溶解，释放出细胞内代谢产物，进入血液，并且超出机体代谢能力后所致的一系列严重代谢紊乱及临床症候群。临床特点包括高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和低钙血症、急性肾功能不全，有的甚至出现全身炎症反应综合征导致多器官受累。肿瘤溶解综合征的发病率为1.1%-6%。如无积极规范的治疗，死亡率有时高达20%。

肿瘤溶解综合征可以发生在治疗开始前，即肿瘤自发的崩解坏死，多见于增殖比较快的一些肿瘤类型，例如儿童伯基特淋巴瘤;也常发生在治疗后的7天内，尤其是12-72h内。TLS的促发因素除了包括全身化疗，还包括一些激素的诱导、单克隆抗体、免疫治疗和局部放疗。也有报道鞘注注射化疗药物、局部栓塞治疗也可见TLS的发生。

TLS的危险因素和危险分层

TLS的危险因素包括肿瘤类型、肿瘤负荷、患者肾功能、尿酸水平以及所接受的治疗，基于上述危险分类可以把患者进行分层。需要指出的是，对于肿瘤负荷的判断，有时是有细节可以遵循的，比如把肿瘤直径大于10cm的非霍奇金淋巴瘤、肿瘤直径大于6cm或者累及内脏器官超过4个以上的霍奇金淋巴瘤，直接定义成巨大瘤灶，所以这样判断起来就比较直观。另外实验室指标上，需要注意乳酸脱氢酶和白细胞计数，也是比较直观反映肿瘤负荷的指标。

2010年，国际组织针对肿瘤种类的类型不同，按照发生TSL的风险，把患者分成了高、中、低危，来对早期的预警和治疗提供帮助。例如白血病主要参考的指标是白细胞计数和乳酸脱氢酶值。白细胞在100×10^9/L以上的，考虑为高危。但是对于急性髓系白血病，乳酸脱氢酶值大于正常值2倍以上的，并没有列为高危，而是考虑为中危。淋巴瘤中像伯基特淋巴瘤，治疗比较敏感，那么乳酸脱氢酶超过正常值2倍以上为高危，乳酸脱氢酶小于正常值2倍的就是中低危。基于这样的分层指标，临床医生可以对每一个新来的患者进行初步判断，进而更积极地治疗疾病。

TLS的临床表现和诊断标准

01

TLS的临床表现

TLS的临床表现特点为三高一低及肾功能不全、代谢性酸中毒以及全身炎症反应综合征。

1.典型表现

TLS的典型表现为三高一低及肾功能不全、代谢性酸中毒。三高一低指高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙低镁血症。

(1)高尿酸血症

高尿酸血症是TLS一个突出的矛盾点，尿酸性肾病可以表现出尿少、无尿、血尿、恶心、呕吐、嗜睡、水肿，最后可以出现一个肾功不全的表现，甚至激发一些充血性心衰。

(2)高钾血症

高钾血症主要常见心率失常的表现，如QRS波增宽，T波高尖、室性心律失常以及心脏骤停等。

(3)高磷血症

高磷血症通常出现消化道症状，也可以继发肾功能受损表现，因为高磷可以激发磷酸钙在肾脏的沉积，实际上也是一个阻塞性肾病的表现。

(4)低钙低镁血症

低钙低镁血症主要是神经肌肉的兴奋性增高，出现手足抽搐以及癫痫的发作，或者是激发心律失常。

(5)代谢性酸中毒

TLS还可出现全身酸碱平衡紊乱，主要是代谢性酸中毒，可表现为疲乏、呼吸深快，严重者可出现恶心、呕吐、嗜睡、昏迷。

2.全身炎症反应综合征

全身炎症反应综合征实际上是继发的高细胞因子血症全身表现。

(1)高分解代谢

肿瘤细胞破坏以后，会释放出很多的细胞因子，在高细胞因子风暴的作用下，可以表现出高分解代谢状态，出现发烧、呼吸频率增快、耗氧量增加、蛋白低下、血糖增高、血乳酸水平增高。

(2)高动力循环状态

主要表现为心率增快，心输出量增加，外周血管阻力下降，脉压差增加。

(3)凝血功能障碍

出现微血管病性的溶血以及出血症状等DIC表现。

(4)多器官功能障碍综合征

肝功损害、肺水肿、可逆性后叶白质脑病等。

如果肿瘤溶解综合征已经发展到了全身脏器受累表现的时候，治疗起来就非常棘手。因此，针对肿瘤溶解综合征，应该早期判断，早期预防，避免进展到严重阶段，才能减少患者的死亡率。

02

TLS的诊断标准

采用Cairo-Bishop标准，满足肿瘤溶解综合征实验室标准+临床标准大于2+1者：

TLS的鉴别诊断：通过详细询问病史和检查鉴别由TLS引起的尿酸性肾病导致的肾衰竭与其他因素导致的肾衰。如腹泻、呕吐、出血引起的肾前性肾衰;腹腔、盆腔、肾脏的肿瘤引起尿路梗阻导致的肾后性肾衰;细胞毒药物相关的肾性衰竭。

TLS的预防监测与治疗

早期识别肿瘤溶解可以比较容易的处理大多数并发症，而延误诊断和治疗则可能危及生命。TLS需要在有危重症监护病房和血液透析条件的医院进行治疗，监测指标包括：出入量、呼吸频率、血氧、心率、血压、心电图。q12-6h监测生化指标：包括钠、氯、钾、钙、磷、尿酸、乳酸脱氢酶、肌酐、尿素氮等，直到肿瘤溶解风险消失。具体处理如下。

01

静脉补液

静脉补液的目的在于改善肾灌注及肾小球滤过率，减少尿酸及磷酸钙在肾小管的沉积。补液时间一般在化疗开始前至少24-48h给予静脉补液，持续至血尿酸恢复正常，尿量正常。开始静脉补液前，应纠正可逆性急性肾损伤(如尿路梗阻)。儿童或成人按照2-3 L/m^2.d，维持尿量在80-100 ml/m^2.h或者2ml/kg.h。体重小于10kg的儿童补液按照200ml/kg.d。尿量维持在4-6ml /kg.h。

初始补液一般使用含5%葡萄糖的1/3-1/4张盐水;对于低钠血症或者血容量不足的患者，建议初始使用等张盐水;一旦肿瘤细胞大量溶解，存在发生高钾血症、高磷血症及磷酸钙沉积的风险时，液体中不含钾和钙。对于存在急性肾损伤或心功能不全的患者需缓慢输注。关于利尿剂，袢利尿剂为首选。低血容量或尿路梗阻患者禁用利尿剂。

02

碱化尿液

尿酸的溶解度与尿ph值相关，在尿液ph值为5时，尿酸的溶解度为15mg/dl;而ph值为7时，尿酸的溶解度为200mg/dl。故既往推荐碱化尿液至ph值达6.5-7，甚至更高，以增加尿酸的溶解度，降低其在肾小管沉积的可能。但有实验性研究表明，应用盐水静脉补液和碱化尿液对减少尿酸沉积的效果相当。尤其尿少时碱化尿液无法防止尿酸结晶，对于已经发生TLS并且存在显著高磷血症的患者，碱化尿液可能促进磷酸钙结晶和黄嘌呤结晶在肾脏、心脏及其他器官中沉积。

因此，目前专家共识是碱化仅用于代谢性酸中毒患者。对尿液高ph值和高血磷的患者不需要碱化尿液。应用拉布立酶的患者也不需要碱化尿液。对于使用别嘌醇的患者是否碱化尚未达成一致。

03

降尿酸治疗

1.别嘌醇

别嘌醇是一种次黄嘌呤类似物，可竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶，阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢生成尿酸。可作为TLS低危和血尿酸正常的中危患者(< 476μmol/L)的首选初始药物。对于已存在高尿酸血症的患者，拉布立酶为首选降尿酸药。在化疗前2-3d开始使用，疗程10-14d。成人别嘌醇的常规剂量为100mg/m^2 q8h (最大剂量为800mg/d);儿童剂量为50-100mg/m^2 q8h (最大剂量为300mg/d)或10mg/kg.次 q8h。别嘌醇的不良反应有皮疹、尿路结石、发热、嗜酸细胞增多、间质性肾病、间质性肺炎。在急性肾损伤时，别嘌醇及其代谢产物可能蓄积，须减量50%。

2.尿酸氧化酶

尿酸氧化酶催化尿酸氧化生成水溶性很高的复合物尿囊素，快速降低血清尿酸水平。对有肾功能损害、TLS 高危风险或已发生TLS的患儿宜用拉布立酶。推荐剂量为 0.15～0.2 mg/kg, 溶于50ml生理盐水，静点30分钟。如果肿瘤大量溶解，可增加至q12h。定期检测尿酸，指导剂量调整，一般使用1-2天。因尿酸降解的副产物过氧化氢可引起严重溶血，故G6PD缺乏症患者禁用拉布立酶;严重副作用很少，主要是过敏、皮疹、溶血和高铁血红蛋白血症。

尿酸氧化酶使用注意：使用前需要常规检测患者G-6-PD酶活性。药物要冰箱4度保存，不和其他药物共用管路，不使用带滤器的管路。一般尿酸氧化酶用药后4小时即显著降低尿酸水平，取血后需放在冰盒中保存，立即送检上机，否则会进一步降解标本中的尿酸，导致尿酸水平假阴性。

3.非布司他

非布司他是一种黄嘌呤氧化酶的强效选择性抑制剂，对于TLS中、高危患者，仍首选别嘌醇。在没有拉布立酶或者禁用拉布立酶的情况下，不能耐受别嘌醇的高尿酸血症患者需谨慎使用非布司他。

04

纠正电解质紊乱

1.高磷血症

可采用持续水化、限制磷的摄入、磷酸盐敖合剂(氢氧化铝凝胶50-150mg/kg qd) 口服。病情严重者可行血液净化治疗。

2.低钙血症

补充钙剂是为了缓解症状，而不是补钙。无症状者可暂不治疗，否则加重钙磷沉积。如血钙≤1.75mmol/L或低于基础值25%、有症状的患儿可给予10%葡萄糖酸钙25mg/kg加入等量葡萄糖缓慢静脉推注，单次最大剂量不超过1g。

3.高钾血症

控制高钾防止致死性心律失常。应排除标本溶血引起的假性高血钾，抽取第二份标本进行核实。若血钾≥6 mmol/L或高出基础值25%时，予以心电监护并适当增加水化量。若血钾≥6.5mmol/L或出现急性心脏毒性时，应立即予以10%葡萄糖酸钙 0.2-0.5mL/kg ，分次给予;加入等量葡萄糖或4～6g糖+胰岛素1U静脉滴注，若高血钾仍不能控制，应及时行透析治疗。

05

肾脏替代治疗

TLS患者使用肾脏替代治疗的指征包括：

严重少尿或无尿;

持续性高钾血症;

高磷血症诱导的症状性低钙血症或钙磷乘积≥70mg/dl。

透析治疗应尽早开始，肾功能有望完全恢复。血液透析治疗期间血清尿酸水平每6小时可下降约50%。

腹膜透析的疗效不够理想，尿酸清除率不足10ml/min，因此不推荐腹膜透析。

连续性肾脏替代疗法的耐受性更好，对TLS所致急性肾损伤也有效。

06

DIC的治疗

去除诱因及治疗原发病;

关键和根本的治疗措施是原发病的治疗。

小剂量肝素持续静滴5-10u/kg.h，阻断促凝环节。

在病情缓解或使用肝素治疗的基础上，给予新鲜冰冻血浆、红细胞、血小板及凝血因子输注治疗，维持凝血与纤溶平衡。